Метформин как препарат для адъювантной терапии заболеваний центральной нервной системы: ИННОВАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Замира Магомедовна  Муружева; Анна Валерьевна  Васильева; Дарья Алексеевна  Обухова; Олег Николаевич  Эргашев; Марина Николаевна  Карпенко; Татьяна Михайловна  Алексеева

doi:10.56871/RBR.2025.94.84.007

Метформин как препарат для адъювантной терапии заболеваний центральной нервной системы

ИННОВАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Замира Магомедовна Муружева Институт экспериментальной медицины; Ленинградская областная клиническая больница; Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова https://orcid.org/0000-0003-2789-8431
Анна Валерьевна Васильева Ленинградская областная клиническая больница https://orcid.org/0009-0008-6187-623X
Дарья Алексеевна Обухова Институт экспериментальной медицины https://orcid.org/0009-0002-4287-0808
Олег Николаевич Эргашев Институт экспериментальной медицины https://orcid.org/0009-0003-5188-8900
Марина Николаевна Карпенко Институт экспериментальной медицины https://orcid.org/0000-0002-1082-0059
Татьяна Михайловна Алексеева Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова https://orcid.org/0000-0002-4441-1165

Ключевые слова:

metformin cognitive impairment Parkinson’s disease Alzheimer’s disease multiple sclerosis метформин когнитивные нарушения болезнь Паркинсона болезнь Альцгеймера рассеянный склероз

Аннотация

В статье обобщены современные данные о нейропротекторных свойствах метформина при заболеваниях центральной нервной системы. Основное внимание уделено механизмам действия через активацию 5’АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK), модулирующей энергетический метаболизм, аутофагию, нейровоспаление и окислительный стресс. Рассмотрены доклинические исследования, демонстрирующие снижение патологииα-синуклеина при болезни Паркинсона, уменьшение накопленияβ-амилоида при болезни Альцгеймера и иммуномодуляцию при рассеянном склерозе. Клинические данные демонстрируют противоречивые результаты — часть работ указывает на улучшение когнитивных/двигательных функций, другие не подтверждают значимых эффектов. Подчеркивается необходимость масштабных рандомизированных исследований для оценки роли метформина как адъювантной терапии, учитывая зависимость эффектов от дозы, длительности лечения и популяционных особенностей.

Биографии авторов

Замира Магомедовна Муружева, Институт экспериментальной медицины; Ленинградская областная клиническая больница; Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова

к.м.н., заведующая неврологическим отделением; научный сотрудник лаборатории нейрохимии Физиологического отдела
им. И.П. Павлова; доцент кафедры нормальной физиологии

Анна Валерьевна Васильева, Ленинградская областная клиническая больница

врач-невролог неврологического отделения ГБУЗ ЛОКБ, аспирант ИМЧ РАН

Дарья Алексеевна Обухова, Институт экспериментальной медицины

младший научный сотрудник лаборатории нейрохимии физиологического отдела
им. И.П. Павлова, ФГБНУ ИЭМ

Олег Николаевич Эргашев, Институт экспериментальной медицины

д.м.н., профессор, ИО директора ФГБНУ ИЭМ

Марина Николаевна Карпенко, Институт экспериментальной медицины

д.б.н., заведующая лабораторией нейрохимии Физиологического отдела
им. И.П. Павлова, ФГБНУ ИЭМ

Татьяна Михайловна Алексеева, Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова

д.м.н., профессор, заведующая кафедрой неврологии с клиникой ИМО

Библиографические ссылки

1. Wang Y.W., He S.J., Feng X., Cheng J., Luo Y.T., Tian L., Huang Q. Metformin: a review of its potential indications. Drug Design, Development and Therapy. 2017;11:2421–2429. https://doi.org/10.2147/DDDT.S141675.

2. Tan M.H., Alquraini H., Mizokami-Stout K., Mac Eachern M. Metformin: From research to clinical practice. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016;45(4):819–843. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2016.06.008.

3. Labuzek K., Liber S., Gabryel B., Adamczyk J., Okopień B. Metformin increases phagocytosis and acidifies lysosomal/endosomal compartments in AMPK-dependent manner in rat primary microglia. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2010;381(2):171–186. https://doi.org/10.1007/s00210-009-0477-x.

4. Demaré S., Kothari A., Calcutt N.A., Fernyhough P. Metformin as a potential therapeutic for neurological disease: mobilizing AMPK to repair the nervous system. Expert Rev Neurother. 2021;21(1):45–63. https://doi.org/10.1080/14737175.2021.1847645.

5. Dziedzic A., Saluk-Bijak J., Miller E., Bijak M. Metformin as a potential agent in the treatment of multiple sclerosis. Int J Mol Sci. 2020;21(17):5957. https://doi.org/10.3390/ijms21175957.

6. Tahmi M., Benitez R., Luchsinger J.A. metformin as a potential prevention strategy for Alzheimer’s disease and Alzheimer’s disease related dementias. J Alzheimer’s Dis. 2024;101(s1):S345–S356. https://doi.org/10.3233/JAD-240495.

7. Agostini F., Masato A., Bubacco L., Bisaglia M. Metformin repurposing for parkinson disease therapy: opportunities and challenges. Int J Mol Sci. 2021;23(1):398: https://doi.org/10.3390/ijms23010398.

8. Li H., Liu R., Liu J., Qu Y. The role and mechanism of metformin in the treatment of nervous system diseases. Biomolecules. 2024;14(12):1579. https://doi.org/10.3390/biom14121579.

9. Kalia L.V., Lang A.E. Parkinson’s disease. Lancet (London, England). 2015;386(9996):896–912. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61393-3.

10. Sveinbjornsdottir S. The clinical symptoms of Parkinson’s disease. J Neurochem. 2016;13(Suppl 1):318–324. https://doi.org/10.1111/jnc.13691.

11. Liu T., Wu H., Wei J. Molecular insights into Parkinson’s disease and type 2 diabetes mellitus: Metformin’s role and genetic pathways explored. Exp Neurol. 2025;385:115137. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2025.115137.

12. Biosa A., Outeiro T. F., Bubacco L., Bisaglia M. Diabetes mellitus as a risk factor for parkinson’s disease: a molecular point of view. Mol Neurobiol. 2018;55(11):8754–8763. https://doi.org/10.1007/s12035-018-1025-9.

13. Wahlqvist M.L., Lee M.S., Hsu C.C., Chuang S.Y., Lee J.T., Tsai H.N. Metformin-inclusive sulfonylurea therapy reduces the risk of Parkinson’s disease occurring with Type 2 diabetes in a Taiwanese population cohort. Parkinsonism Relat Disord. 2012;18(6):753–758. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2012.03.010.

14. Mihaylova M.M., Shaw R J. The AMPK signalling pathway coordinates cell growth, autophagy and metabolism. Nat Cell Biol. 2011;13(9):1016–1023. https://doi.org/10.1038/ncb2329.

15. Wang M., Pan W., Xu Y., Zhang J., Wan J., Jiang, H. Microglia-mediated neuroinflammation: a potential target for the treatment of cardiovascular diseases. J Inflamm Res. 2022;15:3083–3094. https://doi.org/10.2147/JIR.S350109.

16. Ryu Y.K., Go J., Park H.Y., Choi Y. K., Seo Y.J., Choi J.H., Rhee M., Lee T.G., Lee C.H., Kim K.S. Metformin regulates astrocyte reactivity in Parkinson’s disease and normal aging. Neuropharmacology. 2020;175:108173. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2020.108173.

17. Ozbey G., Nemutlu-Samur D., Parlak H., Yildirim S., Aslan M., Tanriover G., Agar A. Metformin protects rotenone-induced dopaminergic neurodegeneration by reducing lipid peroxidation. Pharmacol Rep. 2020;72(5):1397–1406. https://doi.org/10.1007/s43440-020-00095-1.

18. Pérez-Revuelta B.I., Hettich M.M., Ciociaro A., Rotermund C., Kahle P.J., Krauss S., Di Monte D.A. Metformin lowers Ser-129 phosphorylated α-synuclein levels via m TOR-dependent protein phosphatase 2A activation. Cell Death Dis. 2014;5(5):e1209. https://doi.org/10.1038/cddis.2014.175.

19. Katila N., Bhurtel S., Shadfar S., Srivastav S., Neupane S., Ojha U., Jeong G.S., Choi D.Y. Metformin lowers α-synuclein phosphorylation and upregulates neurotrophic factor in the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Neuropharmacology. 2017;125:396–407. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm. 2017.08.015.

20. Du M.R., Gao Q.Y., Liu C.L., Bai L.Y., Li T., Wei F.L. Exploring the pharmacological potential of metformin for neurodegenerative diseases. Front Aging Neurosci. 2020;14:838173. https://doi.org/10.3389/fnagi.2022.838173.

21. Zhou C., Peng B., Qin Z., Zhu W., Guo C. Metformin attenuates LPS-induced neuronal injury and cognitive impairments by blocking NF-κB pathway. BMC neuroscience. 2021;22(1):73. https://doi.org/10.1186/s12868-021-00678-5.

22. Maystrenko V., Ivleva I., Krytskaya D., Zubov A., Ivlev A., Karpenko M. Changes in activity of µ- and m-calpains and signs of neuroinflammation in the hippocampus and striatum of rats after single intraperitoneal injection of subseptic dose of endotoxin. Metab Brain Dis. 2021;36(7):1917–1928. https://doi.org/10.1007/s11011-021-00755-y.

23. Ismaiel A.A., Espinosa-Oliva A.M., Santiago M., García-Quintanilla A., Oliva-Martín M.J., Herrera A.J., Venero J.L., de Pablos R.M. Metformin, besides exhibiting strong in vivo anti-inflammatory properties, increases mptp-induced damage to the nigrostriatal dopaminergic system. Toxicol Applied Pharmacol. 2016;298:19–30. https://doi.org/10.1016/j.taap.2016.03.004.

24. Shi Q., Liu S., Fonseca V.A., Thethi T.K., Shi L. Effect of metformin on neurodegenerative disease among elderly adult US veterans with type 2 diabetes mellitus. BMJ open. 2019;9(7):e024954. https://doi.org/10.1136/bmjopen-2018-024954.

25. Ping F., Jiang N., Li Y. Association between metformin and neurodegenerative diseases of observational studies: systematic review and meta-analysis. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001370. https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001370.

26. Xie Y., Wang J., Jiang J., Liu F., Zhang Y. Do oral antidiabetic medications alter the risk of Parkinson’s disease? An updated systematic review and meta-analysis. Neurol Sci. 2023; 44(12):4193–4203. https://doi.org/10.1007/s10072-023-06965-9.

27. Athauda D., Maclagan K., Skene S. S., Bajwa-Joseph M., Letchford D., Chowdhury K., Hibbert S., Budnik N., Zampedri L., Dickson J., Li Y., Aviles-Olmos I., Warner T.T., Limousin P., Lees A.J., Greig N.H., Tebbs S., Foltynie T. Exenatide once weekly versus placebo in Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet (London, England). 2017;390(10103):1664–1675. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31585-4.

28. Isop L.M., Neculau A.E., Necula R.D., Kakucs C., Moga M.A., Dima L. Metformin: the winding path from understanding its molecular mechanisms to proving therapeutic benefits in neurodegenerative disorders. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). 2023; 16(12):1714. https://doi.org/10.3390/ph16121714.

29. Ryu Y.K., Park H.Y., Go J., Choi D.H., Kim Y.H., Hwang J.H., Noh J.R., Lee T.G., Lee C.H., Kim K.S. Metformin inhibits the development of L-DOPA-Induced dyskinesia in a murine model of Parkinson’s disease. Mol Neurobiol. 2018;55(7):5715–5726. https://doi.org/10.1007/s12035-017-0752-7.

30. Burillo J., Marqués P., Jiménez B., González-Blanco C., Benito M., Guillén C. insulin resistance and diabetes mellitus in Alzheimer’s disease. Cells. 2021;10(5):1236. https://doi.org/10.3390/cells10051236.

31. Ansari M.A., Al-Jarallah A., Babiker F.A. Impaired insulin signaling alters mediators of hippocampal synaptic dynamics/plasticity: a possible mechanism of hyperglycemia-induced cognitive impairment. Cells. 2023;12(13):1728. https://doi.org/10.3390/cells12131728.

32. Kruczkowska W., Gałęziewska J., Buczek P., Płuciennik E., Kciuk M., Śliwińska A. Overview of metformin and neurodegeneration: a comprehensive review. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). 2025;18(4):486. https://doi.org/10.3390/ph18040486.

33. Poor S.R., Ettcheto M., Cano A., Sanchez-Lopez E., Manzine P.R., Olloquequi J., Camins A., Javan M. Metformin a potential pharmacological strategy in late onset Alzheimer’s disease treatment. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland). 2021;14(9):890. https://doi.org/10.3390/ph14090890.

34. Di Tacchio K.A., Heinemann S.F., Dziewczapolski G. Metformin treatment alters memory function in a mouse model of Alzheimer’s disease. J Alzheimer’s Dis. 2015;44(1):43–48. https://doi.org/10.3233/JAD-141332.

35. Chen Y., Zhao S., Fan Z., Li Z., Zhu Y., Shen T., Li K., Yan Y., Tian J., Liu Z., Zhang B. Metformin attenuates plaque-associated tau pathology and reduces amyloid-β burden in APP/PS1 mice. Alzheimer’s Res Ther. 2021;13(1):40. https://doi.org/10.1186/s13195-020-00761-9.

36. Farr S.A., Roesler E., Niehoff M.L., Roby D.A., Mc Kee A., Morley J.E. Metformin improves learning and memory in the SAMP8 mouse model of Alzheimer’s disease. J Alzheimer’s Dis. 2019;68(4):1699–1710. https://doi.org/10.3233/JAD-181240.

37. Ou Z., Kong X., Sun X., He X., Zhang L., Gong Z., Huang J., Xu B., Long D., Li J., Li Q., Xu L., Xuan A. Metformin treatment prevents amyloid plaque deposition and memory impairment in APP/PS1 mice. Brain Behav Immun. 2018;69:351–363. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2017.12.009.

38. Liu D., Cao H., Baranova A., Xu C., Zhang F. Opposite causal effects of type 2 diabetes and metformin on Alzheimer’s disease. J Prev Alzheimer’s Dis. 2025;12(6):100129. https://doi.org/10.1016/j.tjpad.2025.100129.

39. Aksoz E., Gocmez S.S., Sahin T.D., Aksit D., Aksit H., Utkan T. The protective effect of metformin in scopolamine-induced learning and memory impairment in rats. Pharmacol Rep. 2019;71(5):818–825. https://doi.org/10.1016/j.pharep. 2019.04.015.

40. Foretz M., Guigas B., Bertrand L., Pollak M., Viollet B. Metformin: from mechanisms of action to therapies. Cell Metab. 2014;20(6):953–966. https://doi.org/10.1016/j.cmet. 2014.09.018.

41. Chin-Hsiao T. Metformin and the risk of dementia in type 2 diabetes patients. Aging Dis. 2019;10(1):37–48. https://doi.org/10.14336/AD.2017.1202.

42. Luchsinger J.A., Perez T., Chang H., Mehta P., Steffener J., Pradabhan G., Ichise M., Manly J., Devanand D.P., Bagiella E. Metformin in amnestic mild cognitive impairment: results of a pilot randomized placebo controlled clinical trial. J Alzheimer’s Dis. 2016;51(2):501–514. https://doi.org/10.3233/JAD-150493.

43. Koenig A.M., Mechanic-Hamilton D., Xie S.X., Combs M.F., Cappola A.R., Xie L., Detre J.A., Wolk D.A., Arnold S.E. Effects of the insulin sensitizer metformin in alzheimer disease: pilot data from a randomized placebo-controlled crossover study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 2017;31(2):107–113. https://doi.org/10.1097/WAD.0000000000000202.

44. Pomilio C., Pérez N.G., Calandri I., Crivelli L., Allegri R., ADNI Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, Sevlever G., Saravia F. Diabetic patients treated with metformin during early stages of Alzheimer’s disease show a better integral performance: data from ADNI study. Gero Science. 2022;44(3): 1791–1805. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00568-6.

45. Luo A., Ning P., Lu H., Huang H., Shen Q., Zhang D., Xu F., Yang L., Xu Y. Association between metformin and Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis of clinical observational studies. J Alzheimer’s Dis. 2022;88(4):1311–1323. https://doi.org/10.3233/JAD-220180.

46. Barbera M., Lehtisalo J., Perera D., Aspö M., Cross M., De Jager Loots C.A., Falaschetti E., Friel N., Luchsinger J.A., Gavelin H.M., Peltonen M., Price G., Neely A.S., Thunborg C., Tuomilehto J., Mangialasche F., Middleton L., Ngandu T., Solomon A., Kivipelto M., … MET-FINGER study team. A multimodal precision-prevention approach combining lifestyle intervention with metformin repurposing to prevent cognitive impairment and disability: the MET-FINGER randomised controlled trial protocol. Alzheimer’s Res Ther. 2024;16(1):23. https://doi.org/10.1186/s13195-023-01355-x.

47. Luchsinger J.A. Metformin in Alzheimer’s Dementia Prevention (MAP). Columbia University; 2025. Available at: https://clinicaltrials.gov/study/NCT04098666 (accessed: 08.04.2025).

48. Sun Y., Tian T., Gao J., Liu X., Hou H., Cao R., Li B., Quan M., Guo L. Metformin ameliorates the development of experimental autoimmune encephalomyelitis by regulating T helper 17 and regulatory T cells in mice. J Neuroimmunol. 2016;292:58–67. https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2016.01.014.

49. Duan W., Ding Y., Yu X., Ma D., Yang B., Li Y., Huang L., Chen Z., Zheng J., Yang C. Metformin mitigates autoimmune insulitis by inhibiting Th1 and Th17 responses while promoting Treg production. Am J Transl Res. 2019;11(4):2393–2402.

50. Nath N., Khan M., Paintlia M.K., Singh I., Hoda M.N., Giri S. Metformin attenuated the autoimmune disease of the central nervous system in animal models of multiple sclerosis. J Immunol. 2009;182(12):8005–8014. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0803563.

51. Frasca D., Diaz A., Romero M., Blomberg B.B. Metformin enhances B cell function and antibody responses of elderly individuals with type-2 diabetes mellitus. Front Aging. 2021:2:715981. https://doi.org/10.3389/fragi.2021.715981.

52. Sanadgol N., Barati M., Houshmand F., Hassani S., Clarner T., Shahlaei M., Golab F. Metformin accelerates myelin recovery and ameliorates behavioral deficits in the animal model of multiple sclerosis via adjustment of AMPK/Nrf2/m TOR signaling and maintenance of endogenous oligodendrogenesis during brain self-repairing period. Pharmacol Rep. 2020;72(3):641–658. https://doi.org/10.1007/s43440-019-00019-8.

53. Gilbert E.A.B., Livingston J., Flores E.G., Khan M., Kandavel H., Morshead C.M. Metformin treatment reduces inflammation, dysmyelination and disease severity in a mouse model of multiple sclerosis, experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain Res. 2024;1822:148648. https://doi.org/10.1016/j.brainres. 2023.148648.

54. Negrotto L., Farez M.F., Correale J. Immunologic effects of metformin and pioglitazone treatment on metabolic syndrome and multiple sclerosis. JAMA Neurology. 2016;73(5):520–528. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2015.4807.

55. Abdelgaied M.Y., Rashad M.H., El-Tayebi H.M., Solayman M.H. The impact of metformin use on the outcomes of relapse-remitting multiple sclerosis patients receiving interferon beta 1a: an exploratory prospective phase II open-label randomized controlled trial. J Neurol. 2024;271(3):1124–1132. https://doi.org/10.1007/s00415-023-12113-2.

56. Tayara K., Espinosa-Oliva A.M., García-Domínguez I., Ismaiel A.A., Boza-Serrano A., Deierborg T., Machado A., Herrera A.J., Venero J.L., de Pablos R.M. Divergent effects of metformin on an inflammatory model of Parkinson’s disease. Front Cell Neurosci. 2018;12:440. https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00440.

57. Paintlia A.S., Mohan S., Singh, I. Combinatorial effect of metformin and lovastatin impedes t-cell autoimmunity and neurodegeneration in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Clin Cell Immunol. 2013;4:10.4172/2155-9899. 1000149. https://doi.org/10.4172/2155-9899.1000149.

58. Paintlia A.S., Paintlia M.K., Mohan S., Singh A.K., Singh I. AMP-activated protein kinase signaling protects oligodendrocytes that restore central nervous system functions in an experimental autoimmune encephalomyelitis model. Am J Pathol. 2013;183(2):526–541. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2013.04.030.

Метформин как препарат для адъювантной терапии заболеваний центральной нервной системы: ИННОВАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. (2026). Russian Biomedical Research (Российские биомедицинские исследования), 10(4), 102-115. https://doi.org/10.56871/RBR.2025.94.84.007

Скачать ссылку

Как цитировать