Агрелакс снижает условную реакцию предпочтения места этанола и компульсивное поведение крыс на фоне его отмены
ИННОВАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Аннотация
Введение.Среди орексигенных пептидов, опосредующих эмоциональные эффекты психоактивных веществ, привлекает внимание пептидный гормон грелин. Показано, что антагонист рецептора грелина агрелакс, синтезированный в ФБГНУ «Институт экспериментальной медицины», снижал проявления компульсивного переедания и импульсивности в модели игровой зависимости.Цель.Изучить влияние агрелакса на условную реакцию предпочтения места введения этанола и компульсивное поведение на фоне его отмены у самцов крыс.Материалы иметоды.У самцов крыс вырабатывали условную реакцию предпочтения места введения этанола в двухкамерной установке. В течение 8 дней вводили физиологический раствор и помещали животное в отсек установки на 1 ч. Через 2 ч вводили этанол (0,5 г/кг внутрибрюшинно) и производили посадку в другой отсек установки на 1 ч. На 9-й день открывали дверцы между отсеками, вводили вещество (агрелакс 10 мкг в 20 мкл интраназально или вещество сравнения налоксон 1 мг/кг внутрибрюшинно) или физиологический раствор и помещали животное в установку на 10 мин. Затем производили угашение предпочтения места в течение 7 дней, которое заключалось в ежедневном его тестировании без введения алкоголя и иных препаратов. На 11-й день эксперимента регистрировали компульсивное поведение по закапыванию шариков после введения веществ. На 18-й день эксперимента производили введение этанола и регистрировали возобновление условной реакции предпочтения места. Части животных вводили агрелакс или налоксон за 5 мин до введения этанола для определения влияния на возобновление условной реакции предпочтения места.Результаты.После введения физиологического раствора в 8-й день эксперимента животные проводили в ассоциированной с введением этанола камере 71% времени. У крыс, получавших агрелакс или налоксон, наблюдали снижение времени пребывания в камере, ассоциированной с этанолом, до 45% (p <0,05) и 39% (p <0,01) соответственно. Налоксон вызывал блокаду возобновления предпочтения места введения этанола, что проявлялось уменьшением на 26% времени нахождения в предпочитаемой камере, ассоциированной с введением этанола. Антагонист рецепторов грелина агрелакс (10 мкг в 20 мкл, интраназально) не вызывал снижения воспроизведения условной реакции предпочтения меставведенияэтанола. На 10-й день эксперимента после введения физиологического раствора животные закапывали 17,2±2,3 шарика в marble-тесте. Агрелакс и налоксон снижали число закопанных шариков на фоне отмены этанола до 13±3,5 (p <0,05) и 11±2,4 (p <0,05) соответственно.Заключение.Агрелакс снижает проявление условной реакции предпочтения места введения этанола и компульсивное поведение крыс на фоне его отмены, что сравнимо с действием налоксона. В то же время в отличие от налоксона агрелакс не вызывает снижения возобновления предпочтения места введенияэтанола. Таким образом, показана важная роль системы грелина в механизмах подкрепляющего действия алкоголя и перспектива использования новых антагонистов грелина в коррекции патологического влечения.
Библиографические ссылки
1. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Корнилов В.А. и др. Психофармакологический профиль ноотропоподобных пептидов. Психофармакология и биологическая наркология. 2009;9(1–2):2517–2523. Shabanov P.D., Lebedev A.A., Kornilov V.A. et al. Psychopharmacological profile of nootropic-like peptides. Psychopharmacology and Biological Narcology. 2009;9(1–2):2517–2523. (In Russian).
2. Kaur S., Ryabinin A.E. Ghrelin receptor antagonism decreases alcohol consumption and activation of perioculomotor urocortin-containing neurons. Alcoholism Clin Exp Res. 2010;34(9):1525–1534. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01237.x.
3. Carroll M.E., France C.P., Meisch R.A. Food-deprivation increases oral and intravenous drug intake in rats. Science. 1979;205(4403):319–321. https://doi.org/10.1126/science.36665.
4. Chen Ch.-Y., Asakawa A., Fujimiya M. et al. Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility. Pharmacol Rev. 2009;61(4):430–481. https://doi.org/10.1124/pr.109.001958.
5. Egecioglu E., Jerlhag E., Salome N. et al. Ghrelin increases intake of rewarding food in rodents. Addict Biol. 2010;15(3):304–311. https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2010.00216.x.
6. Dickson S.L., Leng G., Robinson I.C. Systemic administration of growth hormone-releasing peptide activates hypothalamic arcuate neurons. Neurosci. 1993;53(2):303–306. https://doi.org/10.1016/0306-4522(93)90197-n.
7. Abizaid A., Liu Z.W., Andrews Z.B. et al. Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite. J Clin Invest. 2006;116(12):3229–3239. https://doi.org/10.1172/JCI29867.
8. Gualillo O., Caminos J.E., Nogueiras R. et al. Effect of food restriction on ghrelin in normal-cycling female rats and in pregnancy. Obesity Res. 2002;10(7):682–687. https://doi.org/10.1038/oby.2002.92.
9. Jerlhag E., Egecioglu E., Dickson S.L. et al. Glutamatergic regulation of ghrelin-induced activation of the mesolimbic dopamine system. Addict Biol. 2011;16(1):82–91. https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2010.00231.x.
10. Gnanapavan S., Kola B., Bustin S.A. et al. The tissue distribution of the m RNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans. J Clin Endocrinol Metabolism. 2002;87(6):2988. https://doi.org/10.1210/jcem.87.6.8739.
11. Bayer L, Mairet-Coello G, Risold PY et al. Orexin/hypocretin neurons: chemical phenotype and possible interactions with melanin-concentrating hormone neurons. Regul Pept. 2002;104(1–3):33–39. https://doi.org/10.1016/s0167-0115(01) 00320-2.
12. Holsen L.M., Lawson E.A., Christensen K. et al. Abnormal relationships between the neural response to high- and low-calorie foods and endogenous acylated ghrelin in women with active and weight-recovered anorexia nervosa. Psychiatry Res. 2014;223(2):94–103. https://doi.org/10.1016/j.pscychresns.2014.04.015.
13. Howard A.D., Feighner S.D., Cully D.F. et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273(5277):974–977. https://doi.org/10.1126/science.273.5277.974.
14. Lyons A.M., Lowery E.G., Sparta D.R. et al. Effects of food availability and administration of orexigenic and anorectic agents on elevated ethanol drinking associated with drinking in the dark procedures. Alcoholism Clin Exp Res. 2008;32(11):1962–1968. https://doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00784.x.
15. Perello M., Sakata I., Birnbaum S. et al. Ghrelin increases the rewarding value of high-fat diet in an orexin-dependent manner. Biol Psychiatry. 2010;67(9):880–886. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2009.10.030.
16. Cabral A., Suescun O., Zigman J.M. et al. Ghrelin indirectly activates hypophysiotropic CRF neurons in rodents. PLo S One. 2012;7(2):e31462. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0031462.
17. Виноградов П.М, Тиссен И.Ю., Лебедев А.А. и др. Антагонист рецепторов грелина [D-Lys3]-GHRP-6 снижает экспрессию условной реакции предпочтения места этанола у крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2015;13(2):27–33. Vinogradov P.M., Tissen I.Yu., Lebedev A.A. et al. The ghrelin receptor antagonist [D-Lys3]-GHRP-6 reduces the expression of the conditioned ethanol preference response in rats. Reviews on Clinical Pharmacology and Drug Therapy. 2015;13(2):27–33. (In Russian).
18. Druce M.R., Wren A.M., Park A.J. et al. Ghrelin increases food intake in obese as well as lean subjects. Int J Obesity (London). 2005;29(9):1130–1136. https://doi.org/10.1038/sj.ijo.0803001.
19. Patterson Z.R., Ducharme R., Anisman H., Abizaid A. Altered metabolic and neurochemical responses to chronic unpredictable stressors in ghrelin receptor-deficient mice. Eur J Neurosci. 2010;32(4):632–639. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2010.07310.x.
20. Zigman J.M., Jones J.E., Lee C.E. et al. Expression of ghrelin receptor m RNA in the rat and the mouse brain. J Comp Neurol. 2006;494(3):528–548. https://doi.org/10.1002/cne.20823.
21. Kojima M., Hosoda H., Date Y. et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656–660. https://doi.org/10.1038/45230.
22. Cummings D.E. Ghrelin and the short- and long-term regulation of appetite and body weight. Physiol. Behav. 2006;89(1):71–84. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2006.05.022.
23. Kroemer N.B., Krebs L., Kobiella A. et al. Fasting levels of ghrelin covary with the brain response to food pictures. Addict Biol. 2013;18(5):855–862. https://doi.org/10.1111/j.1369-1600.2012.00489.x.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
