Сравнительная характеристика новых производных бензимидазола с потенциальными анальгетическими свойствами
ИННОВАЦИОННАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
Аннотация
Введение.Создание новых высокоэффективных анальгетиков представляется важной задачей в связи с распространенностью болевого синдрома как компонента различных патологий, значительно ухудшающего качество жизни пациентов.Цель.Изучить длительность действия двух новых опиоидных анальгетиков, определить значения их полулетальной (LD50) и полуэффективной (ED50), доз а также установить условный терапевтический индекс.Материалы и методы.Исследования анальгетической активности проводились на установке Tail Flick. Определение значения полуэффективной дозы проводилось на основании результатов дополнительного теста Tail Flick. Для расчета полулетальной дозы исследуемые вещества вводились в дозах, превышающих рассчитанную на предыдущем шаге полуэффективную более чем в 100 раз. На основании данных показателей рассчитывался интегральный терапевтический индекс.Результаты.Для соединения BIF-70 полуэффективная доза составила 0,7854 мг/кг, полулетальная — 304,3 мг/кг, условный терапевтический индекс — 387,45. Для BIF-72 полуэффективная доза составила 0,5852 мг/кг, полулетальная — 331,4 мг/кг, условный терапевтический индекс — 566,3. Длительность действия изученных соединений составляет не менее 150 минут при дозировках от 1 до 10 мг/кг.Обсуждение.Длительность действия незначительно отличается от классических опиоидных анальгетиков. Величина полулетальной дозы обоих соединений в целом соответствует классическим анальгетикам. Значение терапевтического индекса как BIF-70, так и BIF-72 заметно превосходит аналогичный параметр морфина, но уступает буторфанолу.Выводы.Оба соединения можно рассматривать в качестве перспективных кандидатов опиоидных анальгетиков и рекомендовать их к дальнейшему доклиническому изучению.
Библиографические ссылки
1. Stein C. Opioid analgesia: recent developments. Curr Opin Supportive Palliat Care. 2020;14(2):112–117. https://doi.org/ 10.1097/SPC.0000000000000495.
2. Gardner E.A., Mc Grath S.A., Dowling D., Bai D. The opioid crisis: prevalence and markets of opioids. Forensic Sci Rev. 2022;34(1):43–70.
3. Соснов А.В., Семченко Ф.М., Тохмахчи В.Н., Соснова А.А., Власов М.И., Радилов А.С., Криворотов Д.В. Критерии выбора соединений для разработки сильнодействующих анальгетиков и других лекарств центрального действия. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(3);114–128.
4. Matthew F. Lazenka antinociceptive effects of kappa-opioid receptor agonists. Handb Exp Pharmacol. 2022:271:293–313. https://doi.org/10.1007/164_2020_430.
5. Tarsis F. Brust biased ligands at the kappa opioid receptor: fine-tuning receptor pharmacology. Handb Exp Pharmacol. 2022:271:115–135. https://doi.org/10.1007/164_2020_395.
6. Жуковская О.Н., Спасов А.А., Кузьменко Т.А. и др. Синтез и фармакологическая активность трифторметилсодержащих имидазо[1,2-a]бензимидазолов. Химико-фармацевтический журнал. 2018:52(5):3–9. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2018-52-5-3-9.
7. Спасов А.А., Жуковская О.Н., Гурова Н.А. и др. Фармакологические свойства галогенидов 2-аминобензимидазолия и производных имидазо[1,2-а]бензимидазола. Биоорганическая химия. 2022;48(3):328–339. https://doi.org/10.31857/S0132342322020233.
8. Спасов А.А., Гречко О.Ю., Елисеева Н.В., Анисимова В.А. Фторфенилпроизводные конденсированных бензимидазолов, селективные каппа-агонисты. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010;73(S):83.
9. Калитин К.Ю., Придворов Г.В., Спасов А.А., Муха О.Ю. Влияние каппа-опиоидных агонистов буторфанола и соединения РУ-1205 на биоэлектрическую активность мозга при глобальной ишемии. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2022;19(3):128–133. https://doi.org/10.19163/1994-9480-2022-19-3-128-133.
10. Spasov A.A., Zvartau E.E., Grechko O.Iu., Eliseeva N.V., Semenova Yu.V., Dravolina O.A., Vasiliev P.M., Anisimova V.A. Study of aversive and p38 mapk-inhibitory properties of kappa-agonist with analgesic activity — compound RU-1205. Research Results in Pharmacology. 2020;6(3):59–65. https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.6.54558.
11. Seerden J.-P.G., Leusink-Ionescu G., Woudenberg-Vrenken T., Dros B., Molema G., Kamps J.AAM., Kellogg R.M. Synthesis and structure-activity relationships of 4-fluorophenyl-imidazole p38α MAPK, CK1δ and JAK2 kinase inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2014;24(15):3412-3418. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2014.05.080.
12. Kong T.-T., Zhang C.-M., Liu Z.-P. Recent Developments of p38α MAP kinase inhibitors as antiinflammatory agents based on the imidazole scaffolds. Curr Med Chem. 2013:20(15):1997–2016. https://doi.org/10.2174/0929867311320150006.
13. Придворов Г.В., Спасов А.А., Ганапольский В.П., Дулимова А.Д., Муха О.Ю. Различные виды обезболивающей активности новых производных бензимидазола. Педиатр. 2025;16(1):59–68. https://doi.org/ 10.17816/PED16159-68.
14. Milind P., Yadav M. Laboratory methods for screening analgesics. Int Res J Pharmacy. 2013;4(1):15–19.
15. Allen J.W., Yaksh T.L. Assessment of acute thermal nociception in laboratory animals. Methods Mol Med. 2004;99:11–23. https://doi.org/10.1385/1-59259-770-x:139.
16. Gades N.M., Danneman P.J., Wixson S.K., Tolley E.A. The magnitude and duration of the analgesic effect of morphine, butorphanol, and buprenorphine in rats and mice. Contemp Top Lab Anim Sci. 2000;39(2):8–13.
17. Штарёва Д.М. Обезболивающие свойства конденсированного производного бензимидазола. Дис. ... канд. фарм. наук. Волгоград: Волгоградский государственный медицинский университет; 2014.
18. Grant G.J., Vermeulen K., Zakowski M.I., Stenner M., Turndorf H., Langerman L. Prolonged analgesia and decreased toxicity with liposomal morphine in a mouse model. Anesth Analg. 1994;79(4):706–709. https://doi.org/10.1213/00000539-199410000-00015.
19. Pantouli F., Grim T.W., Schmid C.L. et al. Comparison of morphine, oxycodone and the biased MOR agonist SR-17018 for tolerance and efficacy in mouse models of pain. Neuropharmacology. 2021;185:108439. https://doi.org/10.1016/ j.neuropharm.2020.108439.
20. Жуковская О.Н., Морковник А.С., Елисеева Н.В. и др. Синтез, каппа-опиоидная и анальгетическая активность in vivo новых бифенилзамещенных имидазо[1,2-a]бензимидазолов. Известия Академии наук. Серия химическая. 2025;(6):1804–1814.
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
